"Gastamos mucho dinero en fármacos que solo extienden la vida un …

En 2005, un equipo dirigido por el investigador Manel Esteller mostró cómo un grupo de gemelos idénticos, pese a tener los mismos genes, eran cada vez más diferentes con el paso de los años. Sus hábitos y el entorno en el que habían crecido determinaban su propensión a algunas enfermedades y hacían que tuviesen características físicas distintas. La ciencia que podía explicar estas variaciones y que muestra que la genética heredada de nuestros padres no lo es todo se llama epigenética.

Durante los 90, cuando casi todas las semanas se anunciaba el descubrimiento de un gen culpable de una enfermedad o un rasgo de carácter, Esteller comenzó a introducirse en este campo que anunciaba que las cosas no iban a ser tan fáciles. Además de los mecanismos creados por los miles de genes que contienen todas las células de un ser humano, había que tener en cuenta las modificaciones químicas que sufre esa genética cuando fumamos, bebemos, pasamos hambre o comemos brócoli. Esos cambios epigenéticos pueden ayudar a explicar por qué un gemelo tiene cáncer o diabetes, y otro no.

El investigador catalán ha dedicado su carrera a la investigación de los mecanismos básicos de la epigenética, pero en su trabajo en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge (IDIBELL), cerca de los pacientes que se tratan en el hospital barcelonés, busca que en la medida de lo posible los descubrimientos científicos se puedan aplicar a mejorar la vida de los ciudadanos.

Manel Esteller

Manel Esteller (Sant Boi de Llobregat, 1968) estudió Medicina en la Universidad de Barcelona. Ha investigado en la Universidad Johns Hopkins y ha dirigido el grupo de Epigenética del Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas. Ahora, dirige un grupo en el mismo campo en el IDIBELL, en Barcelona.

La semana pasada, en Santiago de Compostela, también tuvo la oportunidad de acercarse a los emprendedores que están tratando de convertir el conocimiento de laboratorios como el suyo en fármacos que prolonguen la vida de los enfermos de cáncer. Durante el encuentro biotecnológico Biospain 2014, compartió espacio con gente como Carlos Buesa, director de Oryzon Genomics, uno de los mayores casos de éxito de la biotecnología española que ha llegado, precisamente, a través de la epigenética. Esta pequeña compañía ha cedido a la farmacéutica Roche por 15 millones de euros los derechos de explotación de un fármaco epigenético contra la leucemia que aún se encuentra en fase de desarrollo. Allí, Esteller ofreció su visión sobre las posibilidades y los retos de la medicina personalizada, un área en el que la epigenética ya está realizando interesantes aportaciones.

Pregunta. ¿Qué puede aportar la epigenética al tratamiento de enfermedades como el cáncer?

Respuesta. La genética está llegando a un límite. Sabemos que hay muchas enfermedades que no tienen una base genética clara y también hay muchos tumores que tienen muy pocas mutaciones, así que creemos que hay otras factores que contribuyen a su desarrollo. Evidentemente, la epigenética, en la que está la regulación del genoma, es uno de esos factores. La genética es el hardware que se rompe, y la epigenética es el software que se rompe.

Los gestores hospitalarios ven la innovación como un gasto extra, cuando en realidad es un ahorro

P. ¿Qué tipo de aplicaciones tiene ya la epigenética para tratar el cáncer?

R. En la epigenética llevamos un retraso de 20 años respecto a la genética, que empezó mucho antes, pero estamos empezando a crear fármacos epigenéticos que están llegando a la paoblación. Ya hay cinco medicamentos epigenéticos que se están usando hoy mismo para leucemias y linfomas. También hay tests epigenéticos para determinar la respuesta a la quimioterapia en gliomas, que te permiten saber qué fármaco es más adecuado para ti.

Ahora tenemos en desarrollo, con el grupo Ferré, un test diagnóstico para saber el tipo de tumor que tienes.

P. ¿Cuál es la diferencia entre el mecanismo de acción de los fármacos basados en la epigenética y los que se basan en la genética?

R. El 80% de los fármacos que se utilizan en terapia contra el cáncer hoy en día son aún de quimioterapia clásica. Lo que hacen estos fármacos es inhibir a las células que crecen, bloqueándolas, rompiendo su ADN, impidiendo que se estiren o se dividan. Fármacos genéticos solo hay un 15%. Están dirigidos a una mutación en un gen y lo que hacen es bloquearla. Y el 5% son fármacos epigenéticos, que funcionan como un antivirus cuando un virus te infecta el ordenador. Lo que hacen es volver a programar la célula para que vuelva a expresar los genes que le tocan.

Los tumores evolucionan en año y medio lo que en otras condiciones necesita millones de años

Estos son los porcentajes actuales y esperamos que cada vez haya más fármacos del segundo tipo. No obstante, hay que valorar lo que se ha conseguido con la quimioterapia clásica. Ha sido muy importante para, por ejemplo, el cáncer de testículo, que con este método se cura en un 90% de los casos. Pero hay otros tumores que son muy resistentes, y ahí son necesarios nuevos enfoques.

P. Los fármacos basados en la epigenética han mostrado su capacidad para tratar tumores de la sangre, pero no son igual de eficaces con los tipos de cáncer sólido. ¿Por qué?

R. La hematología oncológica le lleva 20 o 25 años de ventaja a la de los tumores sólidos. Cuando hablamos de cáncer de colon, hablamos de un tipo de cáncer, pero cuando se habla de leucemia mieloide aguda, después se clasifica en 12 tipos. No es que en colon no existan esas diferencias, es que no los conocemos. En leucemia, molecularmente, se conoce mucho más y, además, es más fácil ver las respuestas en pacientes, porque se puede ver con un análisis de sangre.

Por otra parte, los profesionales de la oncología hematológica están mucho más al día de la investigación y son más entusiastas a la hora de incorporar nuevas técnicas. Los cánceres sólidos, como el de pulmón o de páncreas, son bastante heterogéneos, porque hay alteraciones entre distintas regiones del genoma y eso crea muchas quimiorresistencias. Los de sangre son más homogéneos.

El 80% de los fármacos que se utilizan en cáncer hoy en día son aún de quimioterapia clásica

P. El incremento en el conocimiento sobre el cáncer de los últimos tiempos es muy positivo en la búsqueda de nuevos tratamientos, pero también ha mostrado que se trata de una enfermedad muy heterogénea, en la que una biopsia de un tumor tomada en lugares diferentes puede sugerir un tratamiento distinto. ¿Cómo se puede afrontar esa complejidad?

R. Tenemos que ser conscientes de que los tumores son como microcosmos evolutivos. Son un ejemplo de evolución darwiniana que en otras condiciones requiere millones de años y en el caso del tumor puede suceder en año y medio o tres años. Los tumores, epigenéticamente, también se adaptan y son muy heterogéneos. Hay tumores que son sensibles a un fármaco, se lo aplicas y desaparece. Pero vuelve a aparecer al cabo de un año y ahora es resistente al primer fármaco, porque ha experimentado un cambio epigenético que le ha dotado de esa resistencia. Por eso, una de las claves en los tratamientos es la terapia combinada. Si a un tumor le aplicas un fármaco epigenético, uno genético y uno clásico, tiene muchas dificultades para adaptarse. Esa aplicación a las terapias combinadas puede pemitir usar fármacos epigenéticos en tumores sólidos.

P. Los nuevos descubrimientos en ciencia básica y las aplicaciones de la biotecnología está permitiendo grandes avances en la medicina personalizada. ¿Qué resistencias deben superar las nuevas terapias y pruebas diagnósticas para llegar cuanto antes a los pacientes?

La genética es el hardware que se rompe y la epigenética es el software que se rompe

R. Para que haya nuevos avances son necesarios muchos cambios en las mentes de la gente que debe aplicar las nuevas tecnologías. Es importante incorporar todos los análisis moleculares de forma clara en toda la rutina hospitalaria y este cambio lo deben hacer los médicos. En cualquier caso, la mayor resistencia que veo a la incorporación de innovaciones en salud es la que viene del cortoplacismo de los gestores hospitalarios, porque ven esta tecnología como un gasto extra, cuando en realidad es un ahorro.

Es un ahorro porque, por ejemplo, cuando realizas una prueba diagnóstica que te indica cuál es el tratamiento más adecuado para una persona concreta, te ahorras el coste y los efectos secundarios de otros fármacos que además no tienen efectos beneficiosos. Pero los gestores solo piensan en cuadrar las cuentas a final de año.

P. Los últimos fármacos biotecnológicos han tenido grandes resultados, como el caso de Sovaldi, que cura la hepatitis C, pero se quieren vender a un precio que puede hacer insostenible el sistema sanitario. ¿Esto es inevitable?

R. Es un problema político. Un tratamiento que cura la hepatitis C se debe ofrecer de forma gratuita por el sistema sanitario, pero un tratamiento que solo alarga la vida un mes quizá no. Hoy en día estamos gastando mucho dinero en fármacos que solo extienden la vida un mes. Debemos ser conscientes de las prioridades.

P. Algunos estudios con animales sugieren que el entorno social y algunos aspectos psicológicos puede producir cambios epigenéticos que afecten a la salud. ¿Significa esto que pueden tener razón quienes dicen que un buen estado de ánimo puede ayudar a superar una enfermedad?

R. La ciencia seria no ha demostrado que los cambios psicológicos afecten a nuestro epigenoma y puedan ser heredables. Lo que sí se sabe es que hay cambios ambientales que cambian tu epigenoma. El tabaco, el exceso de alcohol, la radiación ionizante… Es posible que los caracteres se hereden a dos o tres generaciones, pero hace falta ciencia seria para demostrarlo. En todo caso, sobre lo del buen ánimo, hay un dicho que dice que es mejor que te enfrentes a tus enemigos con una sonrisa. Afrontar las cosas con cierto optimismo nunca te va a dañar. Aunque el optimismo no es inconsciencia: hay que seguir todos los tratamientos médicos para curar el cáncer.

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